埃博拉病毒深度报告：埃博拉疫情有蔓延趋势，谨慎关注

投资要点：

此次埃博拉疫情为史上波及范围最广，威胁最大的一次。2014年的埃博拉疫情为史上第五次的大爆发，以往集中于西非的少数国家，而此次虽始于西非，担忧波及其他国家的趋势。截至10月19日，世界卫生组织宣布全球埃博拉感染人数已达9936，其中死亡人数4877，致死率49.08%；并宣称如果还是没有研发出有效的药物或找到有效的治疗手段，那么等到今年11月2日，全球埃博拉感染人数将增加到2万多。

埃博拉病毒的免疫逃逸机制使期难于治疗。埃博拉病毒难于治疗原因除了其结构蛋白VP35、VP24能降低宿主的干扰素生成外，还进化出抗原变异、N-和O-式糖基化、GP脱落、GP基因编辑、结构域的隐蔽等免疫逃避机制，同时也增加了治疗埃博拉病毒药物的研发。

目前证实埃博拉病毒不通过空气传播。埃博拉病毒的自然宿主为狐蝠科的果蝠，但已有多方证据表明猴子、大猩猩、黑猩猩等野生非人灵长类动物以及羚羊、豪猪其他动物可为首发病例的传染源。WHO10月6日称埃博拉病毒不通过空气传播，并且未有证据显示病毒出现变异。尚未发现潜伏期病人有传染性，与患者体液直接密切接触，其中患者的血液、排泄物、呕吐物感染性最强，在患者的乳汁、尿液、精液中也能发现病毒，唾液与眼泪有一定的传染风险，不过在患者汗液样本中从未检测出完整的活体病毒。

多数埃博拉病毒的预防疫苗和治疗药物处于研发阶段。由于埃博拉病毒自身忽悠属性和治疗手段研发的经济效益问题，从第一次埃博拉疫情爆发至今近40年仍没有先关的预防疫苗和治疗药物上市。此次大规模疫情促进国际社会的研发进展，疫苗方面：葛兰素史克和NIH合作的cAd3-ZEBOV疫苗、NewLink Genetics和加拿大公共卫生机构合作的rVSV-Ebola疫苗处于临床一期；药物方面：Chimerix公司的Brincidofovir，已经处于临床二期和三期，另外表现抢眼的是AVI-7537、Ebola SNALP、TKM-100802、ZMapp、jk-05等药物。

投资建议：随着疫情的发展，我们建议谨慎配置相关标的：尚荣医疗（生产、销售防护服）、达安基因（埃博拉病毒检测试剂盒，但目前仅限科研）、上海医药、华润双鹤、太极集团（生产枸橼酸氯米芬）、四环医药（拥有潜在药物jk-05的商业化权利），但是应该时刻警惕风险。

风险提示：疫情的不规律性和不可持续性；预防疫苗和治疗药物的研发低于预期。

埃博拉病毒介绍

埃博拉（Ebola virus，又称伊波拉病毒）是一种十分罕见的烈性传染病病毒，能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热，有很高的死亡率，在50%至90%之间，致死原因主要为中风、心肌梗塞、低血容量休克或多发性器官衰竭。

1976年在苏丹南部和刚果（金）（旧称扎伊尔）的埃博拉河地区发现它的存在后，引起医学界的广泛关注和重视，“埃博拉”由此而得名，后来用来称呼一群属于纤维病毒科埃博拉病毒属下数种病毒的通用术语。

形态结构

埃博拉病毒（EBV）属丝状病毒科，病毒颗粒直径大约80nm，大小100nm×（300-1500）nm，感染能力较强的病毒一般长665-805nm左右，有分支形、U形、6形或环形，分支形较常见。纯病毒粒子外有来自宿主的细胞膜的包膜，表面有8-10nm的糖蛋白纤突，可向内深入病毒10nm。病毒中央是核衣壳，由螺旋ssRNA包裹着NP, VP35, VP30 和 L 蛋白组成。包膜与核壳蛋白之间基质空间，主要由病毒蛋白VP40和VP24组成。

 

基因组结构

病毒粒子的基因组---单股负链RNA长度约19 kb左右, 分子量为4.17×10⁶,编码7个结构性和一个非结构性蛋白质。

7个结构性和一个非结构性蛋白质的功能各异，但是都保证了病毒颗粒的功能完整性。其中VP35和VP24具有抗宿主细胞干扰素合成的功能，GP涉及到病毒侵染细胞等关键步骤。

 

埃博拉病毒分类

自从1976年在埃博拉地区发现标准的扎伊尔埃型埃博拉病毒来，已经鉴定出5中埃博拉病毒亚型，14年10月美国科学家发现埃博拉出现变异，其传染性和致死率更高。

对人的致死率，五种埃博拉病毒中扎伊尔型致死率最高，苏丹型、邦地布优型、科特迪瓦型、雷斯顿型依次降低。从进化而角度来看，邦地布优型和科特迪瓦型距离较近，苏丹型和雷斯顿型较近。五种亚型的区别在于基因重叠部分碱基序列、重叠次数和重叠位置的区别，比较宏观的区别是五种病毒颗粒的长度的区别，这跟病毒的致死率有很大关系。

埃博拉致病机制

病毒的感染一般包括吸附、穿入、膜融合、转录翻译、复制、装配、成熟和释放等步骤。

感染机制

埃博拉病毒的感染过程与跨膜蛋白GP有着密切关系，并且会根据宿主细胞大小以及病毒颗粒大小的不同选择不同的穿入细胞方式，但是主要的还是内吞作用、巨胞饮作用。

内吞作用：网格蛋白介导的内吞作用由接头蛋白和网格蛋白的招募开始，网格蛋白激活后在细胞膜内表面聚集，然后被网格蛋白包裹的有被小凹发生内陷、缢缩、包被液泡芽殖和包被液泡脱壳，最后脱壳后的网格蛋白会被包膜上的接头蛋白迅速回收，以便下一次使用。有实验研究发现有被小窝形成抑制剂如胆固醇螯合药物、佛波醇酯和网格蛋白回收抑制剂氯丙嗪可以抑制丝状假病毒进入人体细胞。

巨胞饮作用：较大的EBOV病毒颗粒很难通过内吞作用进入细胞，那么必须借助巨吞饮作用。EBOV的GP蛋白首先与细胞膜受体结合，通过激活细胞膜表面的肌动蛋白调节分子，引发细胞表面褶皱今儿开始巨吞饮作用。有实验研究发现集中巨胞饮

作用抑制剂：拉库春林A、钠/氢交换体阻滞剂和渥曼青霉素可以机制埃博拉病毒进入细胞。

包膜病毒都需要将病毒包膜和宿主细胞膜或内体膜融合，然后将基因组释放到细胞质中进行复制和翻译。细胞组织蛋白酶B和L将埃博拉病毒糖蛋白GP1切割为19KD大小的片段为融合做好准备。病毒还分泌两种分泌型糖蛋白（可溶性糖蛋白sGP和小分子可溶糖蛋白ssGP,与GP有相同的N端，其中包含受体结合区域，但是C端不同)和△-肽段，人工合成的这三种蛋白可以抑制病毒的内吞作用。

免疫逃逸机制

一旦人体的免疫系统监视到埃博拉病毒的感染，会通过抗体、T细胞和自然杀伤细胞启动中和体液中游离的埃博拉病毒和溶解性GP，杀死感染后功能失常的抗原提呈细胞，封闭相应抗原提呈细胞上结合埃博拉的组件等一系列反应来清除埃博拉病毒。

但是，埃博拉病毒的高致命性其中一个原因源于其具有多重方法干扰和避免人类免疫系统内的防御。单核细胞，巨噬细胞，树突状细胞，肝细胞和内皮细胞是埃博拉病毒期初的进攻细胞，而病毒采用逃避方法也是多发生于此，最终导致机体内病毒的数量成量级式上升。

埃博拉病毒进化出的免疫逃逸具体的措施包括抗原变异、N-和O-式糖基化、GP脱落、GP基因编辑、结构域的隐蔽等等，这也增加了治疗埃博拉病毒药物的研发。

埃博拉病毒临床进展

埃博拉病毒感染人体后即进入潜伏期，一般为5-12天。初期表现类似于病毒性感冒，不易被识别。而急性期多发生为机体器质性病变，多脏器出血，功能衰竭。90%的病人在感染12天内中风、心肌梗塞、低血容量休克或多发性器官衰竭而死亡。少数病人以长期的皮肤病变存活下来，但是病毒持续存在于精液中。

埃博拉病毒的传染性

埃博拉病毒在常温下较稳定，对热有中等度抵抗力，56℃不能完全灭活，60℃30min方能破坏其感染性；紫外线照射2min可使之完全灭活。对化学药品敏感，乙醚、去氧胆酸钠、β-丙内酯、福尔马林、次氯酸钠等消毒剂可以完全灭活病毒感染性；钴60照射、γ射线也可使之灭活。EBOV在血液样本或病尸中可存活数周；4℃条件下存放5周其感染性保持不变，8周滴度降至一半。-70℃条件可长期保存。

EBOV的自然宿主为狐蝠科的果蝠，但已有多方证据表明猴子、大猩猩、黑猩猩等野生非人灵长类动物以及羚羊、豪猪其他动物可为首发病例的传染源：1976年、1996年、2002年的流行，源于人类接触野外死亡的猩猩；菲律宾出口的猴子多次查出EBOV，但没有发现发病； 2003年8月刚果（布）卫生健康部的调查表明，野外黑猩猩、野猪体内可查到EBOV。

人群普遍易感，无论其年龄和性别。高危人群包括埃博拉出血热病人、感染动物密切接触的人员如医务人员、检验人员、在埃博拉流行现场的工作人员等，但是尚未发现潜伏期病人有传染性。

虽然猴子间的空气传染在实验室中已被证实，但人与人之间是不能通过空气传染的。世界卫生组织2014年10月6日发布公报说，埃博拉病毒不通过空气传播，并且未有证据显示病毒出现变异。

病毒可以存在于许多组织中，包括肾、肝、脾、淋巴节点、血液和其他身体分泌物。因此病人使用过的注射器、针头、各种穿刺针、插管等，在未经彻底消毒之前都可能是传染源。与患者体液直接密切接触，其中患者的血液、排泄物、呕吐物感染性最强，在患者的乳汁、尿液、精液中也能发现病毒，唾液与眼泪有一定的传染风险，不过在患者汗液样本中从未检测出完整的活体病毒。

埃博拉病毒的诊疗

此次埃拉病毒爆发为史上最严重的一次

迄今，从埃博拉病毒的计算，史上共有5次。1976-1979年爆发于刚果（金）和苏丹；1994-1997年爆发于刚果（金）和加蓬；2000-2005年爆发于刚果、乌干达和加蓬；2012年爆发于乌干达；2014年的爆发始于西非四国，后有失控向全球蔓延的趋势，成为了史上最严重，对人类威胁最大的一次。截至10月19日，世界卫生组织宣布全球埃博拉感染人数已达9936，其中死亡人数4877，致死率49.08%；并宣称如果还是没有研发出有效的药物或找到有效的治疗手段，那么等到今年11月2日，全球埃博拉感染人数将增加到2万多。

2014年7月，非洲11个国家的卫生部长们将在加纳阿克拉会面，试图“抓住机会”控制致命埃博拉病毒的蔓延与恶化。

2014年8月8日，世界卫生组织正式宣布，西非埃博拉疫情为“国际卫生紧急事件”，需要国际社会采取协调措施，阻止该病毒继续扩散传播。

由于国际社会的积极关注和大力支持，以及相关国家的自我努力，目前埃博拉疫情得到了初步的控制。10月20日，世界卫生组织宣布埃博拉疫情在尼日利亚已结束。

埃博拉病毒的检测

埃博拉病毒的检测和常规的病毒检测一样，主要使用一般检测、血清学检测和病原学检测，使用的原理是：1）间接的检测人体的反应机制产生的应激产物判断；2）直接检测病毒的抗原；3）检测病毒核酸；4）检测病毒实体。
截至目前国内的检测试剂盒的研制主要有深圳普瑞康和达安基因。

深圳普瑞康生物技术有限公司与中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所经过联合攻关，采用自主知识产权的专利技术成功研制出了埃博拉病毒核酸检测试剂盒，可在3~4小时内完成检测出具报告。目前已经获得国家食品药品监管总局审批，作为国内唯一一家提供埃博拉病毒核酸检测试剂的生物企业。

达安基因也已经成功研制埃博拉病毒核酸检测试剂盒（PCR-荧光探针法），但是仅供科研使用，没有用于临床。

埃博拉病毒的预防和治疗

人类早在1976年就发现了埃博拉病毒。近40年过去了，科学家为何仍未研发出针对这一致命病毒的特效药物或疫苗。总结其中的原因主要分为病毒固有属性和经济效益问题：

病毒固有属性：1）疫情爆发不规律。来势汹涌，患者死亡时间较快，研发机构还没有快速反应时，病毒已经消失。另外，其不像某些病毒性传染病有特定的季节性，因此也就无法预知和防范。这就导致研究人员测试新疗法的机会也相应减少。

           2）病毒防护措施要求高。埃博拉病毒生物安全等级为4级，而艾滋病为3级，SARS为3级，级数越大防护越严格；具备这样条件的实验室在全球范围内数量有限。

           3）爆发罕见。埃博拉虽然是一种致命病毒，但客观地看这种病毒其实很少见，它的传播范围基本上就集中在西非地区；除了此次爆发疫情有向全世界蔓延的趋势。

经济效益：埃博拉药物或疫苗研发需要巨额资金，其销量却很有限，私人企业投资该药物疫苗和药物的研发的意愿有限，主要的资金来源应该是政府或社会公益机构。目前，主要是美国等少数发达国家的政府在资助埃博拉病毒的研究，而发达国家政府资助相关研究并非因为这是一种常见传染病，往往是出于防范生化袭击的考虑，其成果也很难扩散到企业。直到这次西非暴发严重的埃博拉疫情，相关的研发才开始加速前进。盘点全球，目前正在研发的少数几种埃博拉药物或疫苗，主要集中在美国，但尚无一种完成严格的临床试验。

埃博拉的预防疫苗

目前对于埃博拉病毒疫苗的研制主要集中于灭活或减毒病毒、重组病毒、病毒相关抗原和核酸等几类，但是预防效果不均一，短时间内很难有较大的突破。

目前进展最快的是葛兰素史克和NIH合作的cAd3-ZEBOV疫苗、NewLink Genetics和加拿大公共卫生机构合作的rVSV-Ebola疫苗、Bavarian Nordic和强生合作的MVA-BN Filo疫苗，前二者处于临床一期，后者出临床前，但是计划于15年开始临床一期试验。

基于葛兰素史克公司和加拿大公共卫生机构生产的两种候选疫苗的临床试验进展，世界卫生组织助理总干事基亚尼预计有望在2015年的头几个月向西非国家成批提供疫苗。

埃博拉的治疗药物

目前在研的埃博拉治疗药物主要分为核酸类似物、RNA干扰核酸分子、抗体混合物、化学实体分子。进展最快的是Chimerix公司的Brincidofovir，已经处于临床二期和三期。另外表现抢眼的是AVI-7537、Ebola SNALP、TKM-100802、ZMapp、jk-05等药物。

国内研发较快的是中国军事医学科学院研发的能够选择性地抑制埃博拉病毒的RNA聚合酶的小分子化学药物jk-05。四环医药（Sihuan Pharmaceutical）向中国军事医学科学院买下jk-05的商业化权利。公司表示该药在8月“获得军队特需药物批件”后就投入了制造。该药物在小白鼠动物试验中证明有效，虽已完成临床前研究，并在适用于广谱抗流感时完成了临床安全性评价，但对于埃博拉出血热治疗，目前仍仅限于紧急情况下使用。

值得关注的是，13年6月《转化医学》研究指出选择性雌激素受体调节剂能抑制埃博拉病毒，枸橼酸氯米芬和托瑞米芬的抑制效果在两个活体小鼠体内得到确认。这两种老药早已获批并有生产销售，包括在中国。美国陆军感染病医学研究所通过基于eGFP-EBOV的高通量筛选方法也发现枸橼酸氯米芬具有抗埃博拉病毒的活性。

氯米芬作用机制: 氯米芬主要抑制病毒对宿主细胞的穿入。氯米芬可显著抑制埃博拉病毒GP1的内化，主要通过干扰GP1/NPC1的相互作用以抑制埃博拉病毒对宿主的入侵，从而实现对细胞的保护作用。

拥有批件的企业部分没有生产销售这两种产品。中康CMH监测数据显示，枸橼酸氯米芬仅有三个厂家的产品在市面上销售，分别是塞浦路斯高特制药、广州康和药业以及上海衡山药业。枸橼酸氯米芬的市场规模并不大，2013年终端销售额也不过1600万不到。其中，进口药塞浦路斯高特制药的枸橼酸氯米芬片占据了超过92%的市场份额。枸橼酸托瑞米芬的市场规模较大，2013年终端销售额约1.4亿元，宁波天衡制药份额较大，约占65%，而芬兰奥立安则拥有剩下的35%的市场份额。

另外，国家中医药管理局近日组织专家对中医药防治埃博拉出血热进行了专题研讨，并制定了《中医药治疗埃博拉出血热专家指导意见(第一版)》，供临床参考。其中国家一级中药保护品种片仔癀被国家有关部门专家组列为治疗埃博拉出血热首推的中成药。

 埃博拉疫情相关标的

由于埃博拉病毒疫情的不规律性和不可持续性，我们建议配置相关标的时应该谨慎配置，注意风险。

推荐：

尚荣医疗（002551.SZ）---生产、销售防护服；

达安基因（002030.SZ）---埃博拉病毒检测试剂盒，但目前仅限科研；

上海医药（601607.SH）、华润双鹤（600062.SH）、太极集团（600129.SH）---生产枸橼酸氯米芬；

四环医药（0460.HK）---拥有潜在药物jk-05的商业化权利。